Pattern of Inheritance and Multifactorial
- หากความผิดปกติทางพันธุกรรมนั้นเกิดขึ้นใน Somatic cells จะไม่มีการถ่ายทอดสู่รุ่นต่อไป(non-inheritance)
- หากเกิดขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์ก็จะสามารถถ่ายทอดต่อไปได้ (Inheritance)
Genetic Disorder
1. Single-gene disorders
2. Multiple-gene disorders
3. Mitochondrial disorders
1. Chromosomal disorders
แบบแผนของการถ่ายทอดโรคทางพันธุกรรม
มักใช้ single gene disorders เป็นต้นแบบในการดูการถ่ายทอดของโรค โดยขึ้นอยู่กับ 2 ปัจจัย
1. ตำแหน่งที่เกี่ยวข้อง
1.1 Autosomal Chromosome
1.2 Sex Chromosome
2. Phenotype
2.1 Dominant
2.2 Recessive
Single Gene Disorders หรือ Mendelian Inheritant
แสดงออกในลักษณะเด่นและด้อย
มักผิดปกติที่ locus เดียวกัน(ตำแหน่งเดียวกันบนแท่งโครโมโซม)
มีลักษณะเฉพาะในการถ่ายทอด
ความผิดปกติในรุ่นลูกจะมีอัตราส่วนคงที่
มี 5 รูปแบบ
1. Autosomal Recessive
2. Autosomal Dominant
3. X-linked Recessive
4. X-linked Dominant
5. Y-linked
Pedegree
= เพศชาย O = เพศหญิง g = ชายที่เป็นโรค
-O = แต่งงานกัน =O = การแต่งงานระหว่างญาติ
= แฝดร่วมไข่ = แฝดต่างไข่
, = จำนวนลูกต่อเพศ , ญ=2 , ช=6
n = คนที่มาพบแพทย์ = Autosomal heterozygous recessive
= X-linked carrier (พาหะ) Æ = ตาย
Autosomal Recessive
- ความเสี่ยงในการเกิดโรคเท่ากันทั้งชายและหญิง
- ทุกรุ่นไม่จำเป็นต้องมีคนเป็นโรค
- คนที่เป็นโรคจะต้องได้รับจีนด้อยจากทั้งพ่อและแม่
- คนที่เป็น Heterozygous recessive จะไม่แสองความผิดปกติเนื่องจากคู่โครโมโซมที่ปกติยังช่วยทำงานได้เต็มที่แทนตัวโครโมโซมที่ผิดปกติได้
- หากพ่อและแม่เป็น Heterozygote โอกาสที่ลูกจะเป็นปกติ 25% : พาหะ 50% : เป็นโรค 25%
ตัวอย่างโรค
- Thalussemia (ปกติ trait หมายความว่า เป็นโรค แต่ในโรคธาลัสซีเมีย หมายความว่า เป็นพาหะ
- Sickle Cell Anemia
- SCID (Severe Combined Immunodeficiency) เป็นต้น
Autosomal Dominant
- คนที่รับจีนที่ผิดปกติเพียงแท่งเดียวก็สามารถแสดงความผิดปกติได้ เนื่องจากมีจีนที่ผิดปกติเข้าไปแทรกแซงจีนที่ทำงานปกติอยู่ของคู่โครโมโซม ทำให้จีนปกติทำงานเสียหายไปด้วย
- มักพบในทุก ๆ รุ่น ยกเว้นการเกิดการผ่าเหล่า
- หญิงและชาย มีโอกาสเท่ากันที่จะเกิดโรค
ตัวอย่างโรค
- Huntington ‘s chorea
- Marfan ‘s syndrome
- Bradydactyly,Polydactyly เป็นต้น
Term
1. New mutation : มิวเตชั่นที่ไม่พบในรุ่นพ่อและแม่
2. Incomplete penetrance : จีนที่ถ่ายทอดสู่รุ่นลูกจากพ่อและแม่ ทำให้ลูกเป็นโรค (Trait) แต่วาลูกม่มีการแสดงออกของโรคในทุกคน
3. Variable Expressivity : ในแต่ละคนมีการแสดงออกของจีนแตกต่างกันตามปัจจัยต่าง ๆ
4. Codominant : ทั้ง 2 อัลลีลมีการแสดงออกมาพร้อมๆกัน เช่นAB-blood group
X-linked Recessive
- คนที่เป็นโรคมักเป็น Trait ในหญิงหรือชายมีโอกาสเฉพาะโครโมโซม X ที่ผิดปกติเพียงอันเดียวในชาย
- ชายจะได้รับผลเมื่อเป็น Hemizygotes
- หญิงจะได้รับผลเมื่อเป็น Homozygotes
- ชายจะให้โครโมโซม X แก่ลูกผู้หญิงเท่านั้น
- โอกาสที่ชายเป็นโรคจะมากกว่าเพศหญิง
ตัวอย่างโรค
- Hemophilia A,B
- G-6PD deficiency
- Color Blindness
- Duchene muscular Dystrophy
Lyon Hypothesis
ในเพศหญิงจะมีโครโมโซม X 2 ตัวในโครโมโซมเพศ แต่อีแท่งที่เป็นคู่กันนั้นไม่ทำงานจะกลายเป็น Barr Body XIST (X-inactive transcript) ถูกสร้างจากบริเวณบนโครโมโซม X เรียกบริเวณนั้นว่า XIC (X-inactive center)
การแสดงออกของ XIST RNA ใน XIC Region จะปรากฏบน inactive X-chromosome
X-linked Dominant
- พบได้น้อย อัตราส่วนการเกิดโรคหญิง > ชาย 2 เท่า
- อาการในเพศหญิงจะรุนแรงน้อยกว่าเพศชาย
- หากแม่เป็นโรคลูกชายทุกคนต้องเป็นโรคทั้งหมด
ตัวอย่างโรค
Vitamin D resistant rickets
Y-linked
- พบน้อย พบเฉพาะเพศชาย
- พบเฉพาะจีนที่อยู๋ในโครโมโซม Y เท่านั้น
ตัวอย่างโรค : Hairy Pinna (หูมีขนมาก)
Other mode of inheritance
1. Genomic imprinting : จีนที่ถ่ายทอดมาจากฝ่ายพ่อหรือฝ่ายแม่ไม่แสดงออก
2. Uniparental disomy : เด็กได้รับจีนจากพ่อหรือแม่จากฝ่ายเดียวทั้งหมด
3. Germline Mosaicism : ในเด็กที่เกิดจากพ่อและแม่ที่มีจีนปกติ แต่ลูกกลับเป็นโรค อาจเนื่องจากการผ่าเหล่าในขณะที่ยังเป็น Germline cell
4. Mitochondrial inheritance : ความผิดปกติของสารพันธุกรรมในไมโตคอนเดรีย
Mitochondrial DNA Disorders
- จะพบความผิดปกติจากแม่ไปสู่ลูกเท่านั้น เนื่องจากว่าในขณะปฏิสนธิ ไข่กับอสุจิจะเชื่อมนิวเคลียสเข้าหากัน แต่ตัวอสุจิจะเอาเฉพาะนิวเคลียสเท่านั้นเข้าไปในเซลล์ไข่ ทำให้ Organelle อื่นในเซลล์ของ Zygote มาจากฝ่ายแม่เท่านั้นรวมทั้งไมโตคอนเดรีย
- ทั้งหญิงและชายมีโอกาสเป็นโรคเท่า ๆกัน
- มักเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาท เนื่องจากเซลล์ประสาทต้องใช้พลังงานสูงจึงเห็นไมโตคอนเดรียมากในเซลล์จึงทำให้ได้รับผลกระทบที่เห็นชัดมากที่สุด
ตัวอย่างโรค Leber ‘s hereditary optic neuropathy
Chromosomal DNA Disorders
ความผิดปกติด้านจำนวน
Trisomy 21 = Down syndrome
Trisomy 18 = Edward syndrome
Trisomy 13 = Patau syndrome
44+X = Turner syndrome
44+XXY = Klinefelter syndrome
ความผิดปกติทางโครงสร้าง
(deletion 22) = Di George syndrome
(deletion p5) = Cri-du-chat syndrome (Cat cry syndrome)
Term
1. Delay age of onset : ความผิดปกติของจีนที่เลื่อนการแสดงออกของโรค เช่น Polycystic Kidney จะแสดงออกมาเมื่ออายุ 35 ปี
2. Pleiotropy : ความผิดปกติหลาย ๆจีนจึงจะทำให้เกิดความผิดปกติอย่างเดียว ทำให้เกิดอาการในหลายระบบ เช่น Marfan’s syndrome มีการสราง elastic fiber ผิดปกติทั่วร่างกาย
3. Genetic heterogeneity : คามผิดปกติหลายๆจีนจึงจะทำให้เกิดความผิดปกติเพียงอย่างเดียว เช่น Congenital Deafness
4. Sex-limited phenotype : ลักษณะที่แสดงออกเฉพาะบางเพศเท่านั้น เช่น มะเร็งมดลูก
5. Sex-influenced phenotype : เพศมีอิทธิพลต่อการเกิดโรคลักษณะนั้น ๆ เช่น ศรีษะล้าน จะเกิดขึ้นในเพศชายมากกว่าเพศหญิงเนื่องจากอิทธิพลของฮอร์โมนเพศชาย
Multifactorial Inheritance
นิยาม : Trait จะถูกกำหนดจากการรวมตัวของหลาย ๆ จีนและปัจจัยที่ไม่ใช่จีน เช่น สิ่งแวดล้อม
Polygene : Trait ถูกกำหนดโดยการรวมตัวของจีนมากกว่า 2 จีนขึ้นไป
Multifactorial or Polygenetic trait แบ่งได้ 2 กลุ่ม
1. Continuous Trait : ส่วนสูง,น้ำหนัก,สีผิว
2. Discontinuous Trait : DM}Cleft lip cleft Palate
ลักษณะของ Multifactorial Inheritance
- มีรูปแบบการถ่ายทอดไม่แน่นอน และมักมีอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมมาเกี่ยวข้องด้วย
- ยิ่งคนที่เป็นญาติใกล้ชิดกันมากเท่าใดยิ่งมีอุบัติการณ์ในการเกิดโรคมากยิ่งขึ้น
- อัตราการเกิดโรคเหมือนกัน (Concordance rate) เป็นดังนี้คือ Identical twins > Non-identical Twins
Normal Distribution
หากลักษณะใดลักษณะหนึ่งถูกกำหนด ด้วยจำนวนจีนมากขึ้นเท่าใดโอกาสที่จะได้พันธุ์แท้ก็ยิ่งมีจำนวนน้อยลงมากขึ้น เช่น ความสูง หากถูกกำหนดด้วยจีน A และ a คือจีนเตี้ย ก็จะพบว่า อัตราส่วนของสูงแท้และเตี้ยแท้มีถึง ½ ในรุ่นนั้น แต้ถ้ามีจำนวนจีนที่ควบคุมหลายจีนเพิ่มขึ้นก็จะพบอัตราส่วนของพันธุ์แท้ลดลงในรุ่นลูก
LOH is the underlying mechanism in the development of some cancers in which a single mutation in one homolog of a tumor-suppressor gene is not sufficient to initiate tumor growth; however, deletion or disabling of the allele on the homologous chromosome results in unregulated cell growth.
LOH can underlie cancer development in both sporadic tumors and hereditary tumors. In sporadic tumors, both alleles are normal at conception; in hereditary tumors, one mutant allele is present at conception.
loss of heterozygosity: (synonym: LOH) At a particular locus heterozygous for a deleterious mutant allele and a normal allele, a deletion or other mutational event within the normal allele renders the cell either hemizygous (one deleterious allele and one deleted allele) or homozygous for the deleterious allele
Related Terms: deletion; hemizygous; heterozygote; homozygote
Your Comprehensive Source Program For Easy and Efficient LOD Score Calculations
http://phg.mc.vanderbilt.edu/content/ezlod
Factor for LOD score calculator.
1.Length of genomic region in Morgan
2.Number of chromosomes
3.Cross over rate
4.Global significance level
5.Precision
Standard lod score analysis is not without problems
Standard lod score analysis is a tremendously powerful method for scanning the genome in 20-Mb segments to locate a disease gene, but it can run into difficulties. These include:
• vulnerability to errors;
• computational limits on what pedigrees can be analyzed;
• problems with locus heterogeneity;
• limits on the ultimate resolution achievable;
• the need to specify a precise genetic model, detailing the mode of inheritance, gene frequencies and penetrance of each genotype.
1. Errors in genotyping and misdiagnoses can generate spurious recombinants
With highly polymorphic markers, common errors such as misread gels, switched samples or nonpaternity will usually result in a child being given a genotype incompatible with the parents. The linkage analysis program will stall until such errors have been corrected. Errors that introduce possible but wrong genotypes are more of a problem. These include misdiagnosis of somebody's disease status. Such errors inflate the length of genetic maps by introducing spurious recombinants, because if a child has been assigned the wrong parental allele, it will appear to be a recombinant. Multilocus analysis can help, because spurious recombinants appear as close double recombinants (Figure 11.7). Error-checking routines test the extent to which the map can be shortened by omitting any single test result (see Broman et al., 1998). Results that significantly lengthen the map (i.e. add recombinants) are suspect.
2. Computational difficulties limit the pedigrees that can be analyzed
As we saw in Section 11.3.2, human linkage analysis depends on computer programs that implement algorithms for handling branching trees of genotype probabilities, given the pedigree data and gene frequencies. liped was the first generally useful program, and mlink (part of a package called linkage) used the same basic algorithm, the Elston-Stewart algorithm, but extended it to multipoint data. The Elston-Stewart algorithm can handle arbitrarily large pedigrees, but the computing time increases exponentially with increasing numbers of possible haplotypes (more alleles and/or more loci). This limits the ability of mlink to analyse multipoint data. An alternative algorithm, the Lander-Green algorithm, can cope with any number of genotypes but the computing time increases exponentially with the size of the pedigree. This algorithm is implemented in the genehunter program (see Section 12.2.4), which is particularly good for analysing whole-genome searches of modest sized pedigrees. The general theory of linkage analysis is excellently covered in the book by Ott (Further reading), while the book by Terwilliger and Ott (Further reading) is full of practical advice indispensable to anybody undertaking human linkage analysis.
3. Locus heterogeneity is always a pitfall in human gene mapping
As we saw in Section 3.1.4, it is common for mutations in several unlinked genes to produce the same clinical phenotype. Even a dominant condition with large families can be hard to map if there is locus heterogeneity within the collection of families studied. It took years of collaborative work to show that tuberous sclerosis was caused by mutations at either of two loci, TSC1 (MIM 191100) at 9q34 and TSC2 (MIM 191092) at 16p13. With recessive conditions, the difficulty is multiplied by the need to combine many small families. Autozygosity mapping (Section 11.5.5) is the main solution in such cases.
genehunter or homog and related programs (see Terwilliger and Ott, 1994) can compare the likelihood of the data on the alternative assumptions of locus homogeneity (all families map to the location under test) and heterogeneity (a proportion α of unlinked families), and give a maximum likelihood estimate of α.
4. The limited resolution of human genetic mapping may be overcome by typing single sperm or by using linkage disequilibrium
Once a marker is found for which all meioses are informative and nonrecombinant, linkage analysis comes to a halt. In typical collections of disease families, the target region thus identified is likely to be 1 Mb or more. This is uncomfortably large for positional cloning of an unknown disease gene. One possible way to increase the resolution of marker-marker mapping is to type sperm instead of children. Humans have far too few children for optimal linkage analysis, but men produce untold millions of sperm, and modern PCR technology allows markers to be scored on single separated sperm from a doubly heterozygous man. Yu et al. (1996) show examples. Apart from technical problems, one drawback is that a single sperm cannot be resampled repeatedly to confirm interesting results, in the same way as a child can. Whole genome amplification ( Zhang et al., 1992) partially circumvents this problem. Individual spermatozoa are subjected to whole genome amplification followed by multiplex PCR amplification of markers from an aliquot. Further aliquots can be used to check any recombinants. Unfortunately sperm typing could not be used for disease-marker mapping, unless the disease mutations were already characterized.
Linkage disequilibrium provides the best hope of narrowing down the candidate region in disease-marker mapping. Genotypes or haplotypes for markers spread across the candidate region are examined in a series of unrelated affected patients. If the patients all carry independent mutations, as may very well be the case for a dominant or X-linked disease, this exercise will reveal nothing of interest. However, if a proportion of the disease genes in apparently unrelated patients derive from a common ancestor, as often happens with recessive conditions, it may be possible to find a shared ancestral haplotype that defines a small part of the candidate region. This approach is illustrated in Section 12.4.1.
5. Autozygosity mapping can map recessive conditions efficiently in extended inbred families
Autozygosity is a term used to mean homozygosity for markers identical by descent, inherited from a recent common ancestor. People with rare recessive diseases in consanguineous families are likely to be autozygous for markers linked to the disease locus. Suppose the parents are second cousins: they would be expected to share 1/32 of all their genes because of their common ancestry, and a child would be autozygous at only 1/64 of all loci. If a child is homozygous for a particular marker allele, this could be because of autozygosity, or it could be because a second copy of the same allele has entered the family independently. The rarer the allele is in the population, the greater the likelihood that homozygosity represents autozygosity. For an infinitely rare allele, a single homozygous affected child born to second cousin parents generates a lod score of log10(64) = 1.8. If there are two other affected sibs who are both also homozygous for the same rare allele, the lod score is 3.0 (log10(64 × 4 × 4); the chance that a sib would have inherited the same pair of parental haplotypes even if they are unrelated to the disease is 1 in 4).
Thus quite small inbred families can generate significant lod scores, and autozygosity mapping becomes a powerful tool for linkage analysis if families can be found with multiple affected people in two or more sibships, linked by inbreeding. Suitable families may be found in Middle Eastern countries where inbreeding is common. The method has been applied with great success to locating genes for autosomal recessive hearing loss, which otherwise presents intractable problems because of extensive locus heterogeneity ( Guilford et al., 1994). An example is shown in Figure 11.8.
The same principle can be extended to populations where the common ancestry is inferred rather than demonstrated. A bold application of this principle enabled Houwen et al. (1994) to map the rare recessive condition, benign recurrent intrahepatic cholestasis, using only four affected individuals (two sibs and two supposedly unrelated people) from an isolated Dutch village. The more remote the shared ancestor, the smaller is the proportion of the genome that is shared by virtue of that common ancestry, and therefore the greater the significance for linkage if autozygosity can be demonstrated. But at the same time, the remoter the common ancestor, the more chances there are for a second independent allele to enter the family from outside, and so the less likely is it that homozygosity represents autozygosity, either for the disease or for the markers. With remote common ancestry, as in the study of Houwen et al., everything depends on finding people with a very rare recessive condition who are homozygous for a very rare marker allele or (more likely) haplotype. The power of Houwen's study seems almost miraculous, but it is important to remember that this methodology applies only to diseases and populations where most affected people are descended from a common ancestor who was a carrier. The wider use of allelic association is described in the next chapter (Sections 12.3 and 12.4).
6. Characters whose inheritance is not mendelian are not suitable for mapping by the methods described in this chapter
The methods of lod score analysis described in this chapter require a precise genetic model that specifies the mode of inheritance, gene frequencies and penetrance of each genotype. For mendelian characters, penetrance is the main problem area. If no allowance is made for unaffected people being nonpenetrant gene carriers, or affected people being phenocopies, then these people may be wrongly scored as recombinant. On the other hand, if the penetrance is set too low there is a reduction in the power to detect linkage, because a less precise hypothesis is being tested. Errors in the order of markers on marker framework maps can cause problems, but these are diminishing as genetic maps are cross-checked against physical mapping data. Given sufficient meioses, the main obstacle in linkage analysis of mendelian characters is locus heterogeneity. However, for common complex diseases like diabetes or schizophrenia, the problems are far more intractable. Any genetic model is no more than a hypothesis - we have no real idea of the gene frequencies or penetrance of any susceptibility alleles, or even the mode of inheritance. This makes it near-impossible to apply the methods we have described in this chapter to such diseases. Nevertheless, identifying the genetic components of susceptibility to complex diseases is now a major part of human genetics research. The ways one can attempt to do this are the subject of the next chapter.